论文发表 | 含有喹啉的PSMA示踪剂的合成、临床前评估和首个人类PET研究

文献信息:

2021年3月30日，北京师范大学放射性药物教育部重点实验室崔孟超教授团队张晓军博士的研究成果：“Synthesis, Preclinical Evaluation, and First-in-Human PET Study of Quinoline-Containing PSMA Tracers with Decreased Renal Excretion（含有喹啉的PSMA示踪剂的合成、临床前评估和首次人体PET研究）”，在学术期刊Journal of Medicinal Chemistry（影响因子：6.205）上成功发表。平生公司的Super Nova® PET/CT 产品在论文中提供了重要的荷瘤小鼠肿瘤PET/CT图像和定量分析。

全文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c00117

文章摘要：

前列腺特异性膜抗原(PSMA)被认为是前列腺癌(PCa)诊疗的理想靶点。在本研究中，基于Glu-Ureido-Lys结构，设计、合成、评价了三种¹⁸F标记的具有亲脂性喹啉功能基团的PSMA示踪剂，通过与[¹⁸F]DCFPyL比较，研究了类似结构示踪剂的亲脂性差异对它们在体外和体内(细胞、啮齿类动物、灵长类动物和人类)的分布和排泄的影响。在所有物种中，肾清除和示踪剂的亲脂性之间没有显著的相关性。然而，示踪剂的亲脂性越高，灵长类动物和人类肝脏中的放射性累积就越高，随尿液排泄到膀胱的放射性就越少。最终筛选出的示踪剂[¹⁸F]8c, 其活性Ki值为4.58 nM，在PCa患者体内表现出明显的膀胱低摄取和良好的肿瘤摄取。

实验方法：

荷瘤小鼠的Micro-PET研究

将[¹⁸F]8a，[¹⁸F]8b，[¹⁸F]8c, 或[¹⁸F]PyL (5.55 MBq, 0.1 mL，<1%乙醇)经尾部静脉注射到22Rv1荷瘤小鼠体内。注射后60 min，小鼠吸入异氟醚麻醉，进行PET/CT静态数据采集(单床位，10分钟/床)(Supernova PET/CT, 平生科技有限公司)。阻断研究通过共注射放射性示踪剂和抑制剂2- PMPA (2 mg/kg)进行。同时与PSMA低表达的PC-3荷瘤小鼠Micro-PET图像进行比较。采用双尾t检验作定量数据的统计分析。

结果:

使用Micro-PET对荷瘤小鼠(22Rv1和PC-3)进行[¹⁸F]8a、[¹⁸F]8b、[¹⁸F]8c和[¹⁸F]PyL的最大密度投影(maximum intensity projection, MIP)图像如下图所示。

注射1小时后,在22 Rv1小鼠中，[¹⁸F]8a、[¹⁸F]8b、[¹⁸F]8c和[¹⁸F]PyL的肿瘤摄取值SUVmean分别为1.12±0.12、3.53±0.68、3.54±0.89和1.59±0.59,肿瘤和肌肉摄取比值分别为8.0，20.7，19.6和13.3。所有探针在肿瘤中的摄取随着时间增加，而肌肉摄取一直下降。注射2小时后肿瘤SUVmean分别为 1.42 ± 0.24，4.16 ± 1.32，4.94 ± 1.22和2.03 ±0.86。肿瘤和肌肉比值分别为10.1，34.6，30.8和29.0。尽管[¹⁸F]PyL肿瘤摄取值在注射后2小时低于[¹⁸F]8b和[¹⁸F]8c，但是亲水性的[¹⁸F]PyL从肌肉中清除的速度和[¹⁸F]8b、[¹⁸F]8c相比更快并且其肿瘤肌肉比值从13.3提高到了29.0。作为排泄和表达PSMA的器官，所有示踪剂都在肾脏聚集并且可被2-PMPA抑制。而无论是否共注射2-PMPA，肝脏都表现出类似的摄取。正如预期的那样，所有示踪剂在PC-3肿瘤中均为低摄取。[¹⁸F]PyL在注射1小时后经肾脏排出大量放射性物质至膀胱(SUVmean = 13.28±5.79)。而[¹⁸F]8a、[¹⁸F]8b和[¹⁸F]8c的摄取值较低，分别为3.66±0.42、2.63±0.62和2.54±0.61。此外，注射后2h，所有示踪剂均显示膀胱摄取增加，[¹⁸F]8b和[¹⁸F]8c增幅最小。

第一排：22Rv1荷瘤小鼠注射[18F]8a，[18F]8b，[18F]8c和[18F]PyL一小时后的MIP图像。

第二排：22Rv1荷瘤小鼠注射[18F]8a，[18F]8b，[18F]8c，[18F]PyL和抑制剂2-PMPA (2 mg/kg)一小时后的MIP图像。

第三排：PC-3肿瘤小鼠注射[18F]8a，[18F]8b，[18F]8c和[18F]PyL一小时后的MIP图像。

22Rv1肿瘤位于左肩下(白色实心箭头)，而PC-3肿瘤位于双肩下(黄色实心箭头)。

结论：

本研究采用了一种简单的设计策略，在广泛使用的[¹⁸F]DCFPyL的基础上，用[¹⁸F]氟喹啉基取代[¹⁸F]氟吡啶基。研究了三种喹啉基位置异构体的亲脂性以及PSMA的亲和性对其在不同物种中的分布影响。三种不同物种的肾放射性摄取水平与示踪剂的亲脂性均无相关性，动物实验(啮齿动物或灵长类动物)的结果不能作为人类肾脏摄取的参考。然而，在灵长类动物和人体中，肝脏摄取随着示踪剂亲脂性的增加而增加，但在啮齿动物中没有观察到。此外，亲脂性的增加阻止了放射性物质向膀胱的排泄，说明在改善示踪剂药代动力学时，可以通过略微改变示踪剂的亲脂性来改变肝脏摄取水平和肾脏排泄率。最后，筛选出了一种与[¹⁸F]PSMA-1007性质相当、具有显著低膀胱摄取的PSMA靶向示踪剂[¹⁸F]8c。未来需要更大的队列研究来探讨生化复发的PCa患者[¹⁸F]8c的合并检出率。

使用设备：

Super Nova^® Micro PET/CT（II 代外观图）

备注：

设备提供方：北京301医院（平生装机客户）

设备使用及论文发表客户：北京师范大学放射性药物教育部重点实验室孟超教授团队