论文发表 | PD-L1靶向多肽PET探针的首次肺部肿瘤临床化研究

文献信息:

近日，北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，核医学科，国家药监局放射性药物研究与评价重点实验室，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，杨志主任团队和胸部肿瘤内一科赵军主任合作的研究成果First-in-human evaluation of a PD-L1-binding peptide radiotracer in non-small cell lung cancer patients with PET (PD-L1靶向多肽PET探针的首次肺部肿瘤临床化研究)在国际著名学术期刊Journal of Nuclear Medicine（影响因子：10.057）发表。平生公司的Super Nova^® PET/CT 产品在论文中提供了重要的小鼠肿瘤PET/CT图像和定量分析。
 

该研究的通讯作者为李囡主任医师、杨志主任、朱华博士和赵军主任。

全文链接：

https://jnm.snmjournals.org/content/early/2021/07/29/jnumed.121.262045

文献背景：

免疫治疗尤其是程序性死亡受体1/配体1（programmed death 1, PD-1/ programmed death ligand 1, PD-L1）单抗给肺癌治疗领域带来划时代的变革。目前预测PD-1/PD-L1单抗疗效较为成熟的生物标志物主要是PD-L1表达。

正电子发射计算机断层扫描（Positron Emission Tomography，PET）是一种比较先进的、非侵入式核医学显像技术。PET检查可以对特定靶点全身的表达进行定量、实时、动态的观察。在免疫治疗中，利用放射性标记探针靶向PD-1/PD-L1的分子成像技术，可以通过无创的方式监测患者体内的PD-1/PD-L1靶点表达情况，同时又避免了穿刺活检等有创性操作及肿瘤组织PD-L1表达的异质性所导致的免疫组化表达程度检测不准确，从而识别和筛选可以从免疫治疗中获益的患者，提高治疗有效率，为患者选择免疫治疗提供一种新的策略。

一些⁶⁴Cu, ⁶⁸Ga,和¹⁸F标记的高亲和力、小分子放射性示踪剂已经在临床前的动物实验中展示了其探测包括肺癌在内的不同瘤种中PD-L1表达程度的能力。其中一种探针是⁶⁸Ga 标记的小分子量多肽WL12（LMW）。⁶⁸Ga-WL12 PET显像在临床前期实验中证实可用来评估PD-L1的表达情况，并且其适宜的药代动力学及PD-L1表达肿瘤的高对比度图像，提示了对其进一步评估和进行临床转化的潜力。

方法：体外评估⁶⁸Ga-NOTA-WL12的PD-L1表达和细胞摄取，然后在体内评估⁶⁸Ga-NOTA-WL12在小鼠肿瘤模型中的摄取。9例病变表达PD-L1的NSCLC患者被纳入研究，并在研究期间监测不良事件。⁶⁸Ga-NOTA-WL12及配对¹⁸F-FDG PET/CT显像。获取肿瘤和正常器官的摄取值(SUV/L和kBq/mL)。评估放射药物生物分布、放射剂量学以及肿瘤摄取与PD-L1表达的关系。随访¹⁸F-FDG正电子发射断层扫描/计算机断层扫描的患者接受了联合化疗的治疗。

结果：⁶⁸Ga-NOTA-WL12在体外和体内PD-L1阳性肿瘤中表现出PD-L1特异性摄取。⁶⁸Ga-NOTA-WL12正电子发射断层成像被证明是安全的，辐射剂量测定是可以接受的。生理示踪剂摄取主要在肝脏、脾脏、小肠和肾脏可见。肿瘤清晰可见，尤其是肺部，1 h时肿瘤/肺比为4.45±1.89。1小时是图像采集的合适时间点，因为在1小时和2小时之间，肿瘤与背景的比率没有显著差异。在肿瘤摄取(SUVpeak)和PD-L1免疫组织化学结果之间发现强的正相关(r = 0.9349P = 0.002)。⁶⁸Ga-NOTA-WL12和¹⁸F-FDG正电子发射断层扫描研究表明，治疗前PD-L1正电子发射断层扫描可能表明Keytruda化疗联合治疗的疗效。结论:作者首次在人类发现证明了⁶⁸Ga-NOTA-WL12用于无创、体内检测肿瘤PD-L1表达水平的安全性和可行性，表明其对临床PD-L1治疗的潜在益处。

实验方法：

中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系来自美国典型培养物保藏中心(美国弗吉尼亚州马纳萨斯)。具有组成型PD-L1表达的CHO细胞系(CHO-hPD-L1)是在作者的实验室中产生。对于正电子发射断层成像，携带CHO-hPD-L1或CHO肿瘤的NOD/SCID小鼠静脉注射约7.4 MBq(~ 0.17μg)的⁶⁸Ga-NOTA-WL12，并在30、60和120分钟获得正电子发射断层成像。为了建立体内特异性，将动物与50μg未标记的WL12共同注射。

实验结果:

携带CHO-hPD-L1肿瘤的NOD/SCID小鼠在120分钟时显示肿瘤中⁶⁸Ga-NOTA-WL12的强烈摄取(T/BP:4.5±0.2；t/M:19.1±1.2(图1)，而阴性对照CHO肿瘤显示最小摄取。此外，肿瘤摄取随着NOTA-WL12的联合注射而减少，表明体内特异性(图2)。

图1注射⁶⁸Ga-NOTA-WL12后不同时间点患有CHO-hPD-L1肿瘤的NOD/SCID小鼠和接受50g阻断剂量的小鼠的PET/CT图像

图2 .在不同时间点接受⁶⁸Ga-NOTA-WL12阻断剂量和未阻断剂量的小鼠中，肿瘤-血池摄取(T/BP)和肿瘤-肌肉摄取(T/M)的比率。

结论：

这项对⁶⁸Ga-NOTA-WL12(一种低分子量肽衍生的显像剂)的首次人体研究证明了在临床可行的时间范围内用正电子发射断层扫描定量非小细胞肺癌中PD-L1水平的可行性和潜力。⁶⁸Ga-NOTA-WL12被证明是安全的，具有良好的生物分布和辐射剂量估计，类似于其他放射性药物。⁶⁸Ga-NOTA-WL12摄取测量值与免疫组织化学检测到的PD-L1水平相关，表明其适合作为免疫组织化学的补充诊断，以量化PD-L1水平，用于抗PD-L1治疗中的患者选择和治疗监测。

PDL1靶向新型PET探针首次用于进展期肺癌的临床转化研究展示了在可行的时间窗内用PET显像的方式对患者进行PD-L1表达水平检测的可行性和研究潜力。该探针安全、可靠，且其在肿瘤的摄取与免疫组化检测的PD-L1表达水平有很好的相关性，提示这个方法定量评估PD-L1表达水平的潜力。这一发表在JNM杂志的新的研究成果为临床辅助进展期肺癌免疫治疗患者的筛选及治疗监测提供了新的思路，为建立肿瘤免疫治疗可视化方法及诊疗一体化提供技术蓝海。

使用设备：

Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外观图）

引用：

Xin Zhou, Jinquan Jiang, Xue Yang, Teli Liu, Jin Ding, Sridhar Nimmagadda, Martin G. Pomper, Hua Zhu, Jun Zhao, Zhi Yang and Nan Li ,Journal of Nuclear Medicine July 2021, jnumed.121.262045; DOI: https://doi.org/10.2967/jnumed.121.262045