论文发表 | 神经内分泌瘤显像剂[18F]AlF-NOTA-JR11的合成、临床前评估和临床显像研究

文献信息

2021年2月25日，北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，核医学科，国家药监局放射性药物研究与评价重点实验室，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，杨志主任团队谢卿的研究成果：“Synthesis, preclinical evaluation, and a pilot clinical imaging study of [18F]AlF-NOTA-JR11 for neuroendocrine neoplasms compared with [68Ga]Ga-DOTA-TATE（与[68Ga]Ga-DOTA-TATE比较，神经内分泌瘤显像剂[18F]AlF-NOTA-JR11的合成、临床前评估和临床显像研究）”，在学术期刊European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging（影响因子：7.081）上成功发表。平生公司的小动物PET/CT设备（型号Super Nova®）在论文中提供了重要的小鼠肿瘤PET/CT图像。

全文链接：https://rdcu.be/cfQAz

文章摘要：

一种[¹⁸F]AIF标记的生长激素抑制素受体(SSTR)拮抗剂被开发用于神经内分泌肿瘤(NENs)的成像，并与[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE进行评估比较。

人工合成的[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11，经高效液相色谱(HPLC)和液相色谱-质谱(LC-MS)鉴定。以HEK293-SSTR2细胞进行细胞摄取、内化和饱和曲线测定。用HEK293-SSTR2荷瘤小鼠进行生物分布和micro-PET成像。对10例NEN患者在注射后50~60 min (p.i.)行[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11 PET/MR显像和[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE PET/CT显像。评估正常器官的生物分布和肿瘤的检测能力。

[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11 (24~ 36GBq /μmol)的放射化学产率为51.35±3.30% (n >10)，可在 30 min内合成获得。放射化学纯度为98.74±1.24% (n>10)。液相质控发现了两种立体异构体，并用LC-MS进行了鉴定。30min时，细胞对 [¹⁸F]AlF-NOTA-JR11和[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE的摄取分别为4.50±0.31, 4.50±0.13%AD/10⁵cells。37℃条件下，[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11的内化率(5.47±0.32%,60min)明显低于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE(66.89±1.62%,60min)。[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11的亲和力(Kd=11.59±1.31nM)略低于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE亲和力(Kd=7.36±1.02nM);荷瘤鼠生物分布实验中，[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11在肿瘤中具有高摄取(9.02±0.92%ID/g, 60min p.i.),50μg NOTA-JR11可阻断(在注射后60min时为3.40±1.64%ID/g);该结果与micro-PET显像相吻合。NEN患者的显像研究显示，仅被[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11显像发现的病灶更多(n=67)，而仅被[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE显像发现的病灶为1例，且[¹⁸F] AlF-NOTA-JR11在大多数正常器官的摄取明显低于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE。[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11在神经内分泌肿瘤肝转移灶中靶与非靶的SUVmax比值明显高于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE。

实验方法：

HEK293-SSTR2荷瘤小鼠的小动物PET/CT显像[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11和[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE的micro-PET/CT 实验：

静脉注射[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11(3.7MBq,30±5GBq/μmol)或[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE(3.7MBq,27±3GBq/μmol)后30和60分钟行micro-PET/CT（Super Nova，平生医疗）成像。共注射50μg NOTA-JR11或DOTA-TATE后进行抑制成像。测量肿瘤的最大标准摄取值(SUVmax)。

结果：

HEK293-SSTR2荷瘤小鼠[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11和[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE的Micro-PET/CT成像如图4a和b所示。在注射后30min和60min时均有较高的肿瘤摄取，而抑制显像中所见肿瘤在注射后30min时几乎不可见，说明50μg NOTA-JR11或DOTA-TATE可阻断放射性的积聚。

结论

[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11可在30 min内反应得到，产率高，质量好。[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11在细胞和荷瘤鼠中的临床前研究表明，[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11能特异性结合SSTR2，具有较高的亲和力，但亲和力略低于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE。NEN患者的生物分布和成像提示[¹⁸F]AlF-NOTA-JR11优于[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE，尤其在消化系统病变方面，具有很大的NEN成像潜力。

使用设备：

 Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外观图）