论文发表 | 68Ga标记的ODAP-尿素基PSMA药物用于前列腺癌：一种优化药物的首次人体成像

文献信息

近日，北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，核医学科，国家药监局放射性药物研究与评价重点实验室，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，杨志主任团队和北京大学第一医院核医学科杨兴教授团队合作的研究成果⁶⁸Ga‑labeled ODAP‑Urea‑based PSMA agents in prostate cancer: first‑in‑human imaging of an optimized agent（⁶⁸Ga标记的ODAP -尿素基PSMA药物用于前列腺癌:首次对一种优化药物进行人体成像）在国际著名学术期刊Eur J Nucl Med Mol Imaging（影响因子9.231）发表。平生公司的Super Nova^® PET/CT 产品在论文中提供了重要的小鼠肿瘤PET/CT图像和定量分析。

该研究的通讯作者为核医学科杨志研究员、范岩副主任医师，杨兴研究员。第一作者为段小江博士、曹祯博士、朱华研究员。

文献背景：

前列腺癌(PCa)是男性第二大最常见的致命癌症。对于前列腺癌患者的准确分期和其他情况的处理，需要具有高灵敏度和特异性的影像学方法。前列腺特异性膜抗原(PSMA)是放射性核素成像和治疗前列腺癌的一个有吸引力的靶点。在PSMA靶向药物中，由其强效抑制剂衍生出的低分子量放射配基受到了广泛的关注。近年来，一些此类放射性药物已进入临床试验阶段，在检测PCa方面表现出了较高的敏感性和特异性。

前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种很有前景的前列腺癌成像和治疗靶点。最常用的支架具有谷氨酸-尿素(Glu -Urea)功能。我们最近开发了草酸二氨基丙酸尿素(ODAP -Urea)PSMA配体，试图改善现有药物的药代动力学特性。在这里，我们报道了一种优化的⁶⁸Ga标记的ODAP - Urea配体[⁶⁸Ga]Ga-P137的合成，这是在人类中首次得到的结果。

实验方法：

动物研究

4 ~ 6周龄雄性BALB/c裸小鼠右上或左侧皮下植入22Rv1(107个细胞/小鼠PBS)细胞。当肿瘤达到500 - 1000mm3时，小鼠被用于研究。

Micro PET成像研究和生物分布

实验开始前，所有动物均置于SPF(特异性无菌)环境中。实验过程中，小鼠随机分为四组，每组4只。雄性BALB/c裸鼠22Rv1肿瘤(500-1000 mm³)经尾静脉注射[⁶⁸Ga] 标记的配体(5.6-7.4 MBq, 100-150 μL, 0.8-1.2 nmol)。对阻断组，注射示踪剂前30 min注射ZJ-43 (50 mg/kg，约3286 nmol，按20 g/只计算)。小鼠被麻醉(2%七氟醚)，置于PET扫描仪(Super-Nova^®，平生，上海，中国)。PET/ CT成像在注射后60分钟进行静态扫描，在注射后0- 60分钟进行动态扫描。应用中位数根先验校正迭代重建图像，并将其转换为标准化摄取值(SUV)图像。在器官分布研究中，[⁶⁸Ga]Ga-P137 (0.1 mL, 0.74 MBq)通过尾静脉注射到携带22Rv1肿瘤的小鼠。在注射后30 min、1 h和2 h处死动物。器官被解剖，吸污，称重。使用γ计数器测量放射性，并计算为每克组织注射活性摄取百分比(%IA/g)。阻断实验是在注射[⁶⁸Ga]Ga-P137前30 min将ZJ-43注射到动物体内(50 mg/kg)。

实验结果：

我们评估了[⁶⁸Ga] Ga-P137在22Rv1肿瘤小鼠中的动态成像特征，以进一步证实其生物分布结果。对于动态扫描，注射后60分钟每5分钟进行一次micro PET/CT成像。肿瘤的放射能摄取持续增加，在30min左右达到平台，而肌肉的背景信号在5min前达到峰值，在第1小时内持续下降(图4a)。包括肾脏在内的其他器官的信号摄取也迅速清除，并随着时间的推移导致肿瘤对比增强(图4b)。所选时间点的图像如图4c所示。结果与生物分布观测结果一致。

图4注射[⁶⁸Ga] Ga-P137后60分钟内肿瘤和肌肉(a)及相关器官(b)的时间-活性曲线。BALB/c nu小鼠携带22Rv1肿瘤异种移植体的microPET成像的全身冠状切片(c)。数据为平均标准化摄取值(SUVmean)

结论：

以ODAP-Urea为基础的PSMA靶向配体可以用于包括人体在内的体内PSMA成像。[⁶⁸Ga]Ga-P137显示了该系列测试中最有希望的特性，包括PSMA的高亲和力、高体外和体内稳定性以及PSMA特异性细胞摄取。在我们的初步临床研究中，与[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617相比，[⁶⁸Ga] Ga-P137表现出更好的药代动力学，显著减少了膀胱内的积聚，值得进一步研究以ODAP -Urea为基础的PSMA靶向放射性药物。

使用设备：

Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外观图）