论文发表 | 新型纳米探针曲妥珠单抗偶联有机纳米颗粒有效监测肿瘤中的HER2表达

文献信息

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，核医学科，国家药监局放射性药物研究与评价重点实验室，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，杨志主任团队的研究成果Multimodal Imaging Technology Effectively Monitors HER2 Expression in Tumors Using Trastuzumab-Coupled Organic Nanoparticles in Patient-Derived Xenograft Mice Models（多模式成像技术在患者来源的异种移植小鼠模型中使用曲妥珠单抗偶联有机纳米颗粒有效监测肿瘤中的HER2表达）在国际著名学术期刊Frontiers In Oncology发表。平生公司的Super Nova® PET/CT 产品在论文中提供了重要的小鼠肿瘤PET/CT图像和定量分析。

该研究的通讯作者为核医学科杨志研究员、朱华研究员、杨先腾主任医师。第一作者为文丽和夏雷医师。

文献背景：

人类表皮生长因子在1962年被发现,而结构相关的受体在1978年被发现。至于她的家族,它主要由四个受体,HER1, HER2, HER3, HER4,可以相互作用在调节不同的生物学行为,如细胞增殖、分化、和生存。人表皮生长因子2 (HER2)是一种跨膜糖蛋白，也被称为CERBB-2和ERbb2，通过与家族成员形成同源或异源二聚体，促进细胞增殖和迁移等恶性生物学行为。在乳腺癌中首次发现了HER基因的扩增及其产物的过表达。积极的HER2表达被发现在15% -20%的乳腺癌,这高度恶性肿瘤,预后不良。HER2是理想的分子目标癌症,各种各样的癌症细胞中高度表达,如直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌,特别是胃癌和食管癌。

曲妥珠单抗是一种靶向人表皮生长因子2 (HER2)的单克隆抗体，已成功用于乳腺癌和胃癌患者的治疗。然而，其心脏毒性、耐药、疗效难以预测等问题仍然存在。在此，我们构建了新型的有机多巴胺-黑色素纳米颗粒(dMNs)作为载体，并在其表面装载曲妥珠单抗，构建了一种名为Her-PEG-dMNPs的多功能纳米探针。

作者使用Micro-PET/CT和PET/MRI多模成像来评估纳米探针在⁶⁴Cu或¹²⁴I放射性核素和MRI造影剂Mn2+标记后对胃癌患者来源的异种移植小鼠模型中HER2表达的保留作用。纳米探针可特异性靶向表达HER2的SKOV-3细胞2 h(3.61±0.74 vs. 1.24±0.43,P = 0.002)。在体内，Micro-PET/CT和PET/MRI显示，¹²⁴I标记的纳米探针在PDX模型中比未载dMNPs具有更强的对比和保留效应(24小时时为1.63±0.07 vs. 0.90±0.04,P = 0.002)，在⁶⁴Cu标记的Her-PEG-dMNPs中发现了相似之处。由于¹²⁴I 具有较长的半衰期，且与纳米颗粒的药代动力学相匹配，我们将重点放在对¹²⁴I-Her-PEG-dMNPs的进一步评价上。此外，免疫组化染色证实动物模型中HER2过表达。本研究开发并验证了一种新的HER2特异性多模成像纳米探针，用于定量小鼠中HER2的表达。通过对肿瘤部位的强保留作用，可用于单克隆抗体治疗效果的提升和过程监测。

实验方法：

PDX NOD-SCID小鼠的Micro PET /CT成像研究

Micro PET/CT成像研究采用PDX模型NOD-SCID小鼠，使用Micro PET/CT系统(Super Nova PET/CT, PINGSENG，中国上海)。荷瘤NOD-SCID小鼠原位注射¹²⁴I-Her-PEG-dMNPs和¹²⁴I-PEG-dMNPs(1.11 MBq)。动物麻醉采用异氟醚气体麻醉系统。分别于2、24、48、72 h采集肿瘤轴位和冠状位PET/CT图像。成像前用异氟醚麻醉小鼠，成像时维持麻醉(体积系数1%)。采集Micro-PET图像15分钟后，根据CT数据进行衰减校正重建(CT-AC重建)。在CT图像上绘制感兴趣区域(ROIs)，并进一步在PET上绘制。实验在每个时间点重复三次。

实验结果：

图3 | (A)注射后2、24、48、72 h胃癌PDX模型中¹²⁴I-Her-PEG-dMNPs和¹²⁴I-PEG-dMNPs的Micro-PET/CT成像(白色箭头为肿瘤;L,肝脏;T,肿瘤)。(B, C)基于ROI半定量的PDX模型中各器官的SUVmax。基于Micro PET /CT ROI成像的肝脏(D)和肿瘤(E)的SUVmax。数据以SUVmax±SEM表示。所有数值数据均以均数±标准差表示。* P < 0.05;* * P < 0.01;***双向方差分析P < 0.001。符号**，***表示具有统计学意义，非常具有统计学意义。

结论：

作者开发了一种新的纳米探针，靶向HER2表达的胃癌PDX模型，具有微PET/CT和PET/MRI成像，以提高单克隆抗体在肿瘤部位的保留时间，降低心脏毒性，并通过多模态成像实时监测治疗效果。然后，通过细胞毒性特性验证纳米探针的安全性，并通过体外细胞摄取和药代动力学评价其特异性和代谢。这些结果支持了使用纳米探针诊断胃癌的可能性。

使用设备：

 Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外观图）