客户论文发表 | 通过选择性小胶质细胞自噬治疗阿尔茨海默病的血脑屏障可渗透纳米颗粒

文献信息

近日，中国科学院深圳先进技术研究院材料合成生物学中心与广西医科大学附属第二医院神经内科合作的研究成果Blood-brain barrier Permeable nanoparticles for Alzheimer’s disease treatment by selective mitophagy of microglia（通过选择性小胶质细胞自噬治疗阿尔茨海默病的血脑屏障可渗透纳米颗粒）在学术期刊BIOMATERIALS（影响因子15.304）发表。平生公司的小动物PET/CT（型号：Super Nova^® ） 产品在论文中提供了重要的肿瘤小鼠PET/CT图像和定量分析。
 

该研究的通讯作者为于寅，石胜良。第一作者为钟刚。

文献背景

目前针对阿尔茨海默病(AD)的治疗主要集中在抑制Aβ聚集，但对已经有阿尔茨海默病症状的人没有显示出有效性。协同发挥神经保护和减轻氧化应激的策略可能是纠正病理脑微环境的一种有希望的方法。基于小胶质细胞在AD微环境调节中的关键作用，作者描述了普鲁士蓝/聚酰胺胺(PAMAM)树突分子/血管抑制剂-2 (PPA)纳米颗粒的发展，它可以调节小胶质细胞的线粒体自噬，作为一种潜在的AD治疗。PPA纳米颗粒具有良好的血脑屏障(BBB)通透性，具有清除ROS和修复小胶质细胞线粒体功能的协同作用。PPA纳米颗粒能有效降低APP/PS1模型小鼠神经毒性Aβ聚集，恢复认知功能。总之，作者的数据表明，这些多功能树枝状纳米颗粒表现出有效的神经保护和小胶质细胞调节，可以作为治疗AD的一种有前途的方法。

实验方法

36只6月龄雄性小鼠，其中6只野生型(WT)小鼠，18只APP/PS1双转基因小鼠，这是一种基于C57BL/6背景构建良好的AD转基因动物模型。由深圳先进技术研究院动物中心提供。将APP/PS1小鼠随机分为3组:APP/PS1组(静脉注射生理盐水0.2 mL，每周1次，连续4周)、PPA组(静脉注射0.2 mL 2 μg/mL PPA纳米颗粒，每周1次，连续4周)和Don组(静脉注射0.2 mL 1000 μg/kg多奈哌齐，每周1次，连续4周);n = 6)。以年龄匹配的WT小鼠作为对照。小鼠被安置在12小时的光照/黑暗周期下，并自由获得水和标准啮齿动物的饮食。4周后，注射过量戊巴比妥钠处死小鼠，取脑组织(海马和皮层)进行进一步研究。

老鼠(n = 3)被限制进食(不喝水)一晚。小鼠吸入2%异氟醚/氧(0.7 L/min)麻醉，尾静脉给药¹⁸F-FDG (200 μCi /只)。注射¹⁸F-FDG后，将小鼠唤醒，转移到避光处。温度约为25℃，示踪剂代谢40分钟。40分钟后，在PETCT设备(Super Nova^®PET/CT, 平生医疗科技有限公司)扫描采集期间，小鼠在1.3%异氟烷麻醉下保持10分钟。PET图像使用Avatar 1.5软件(平生医疗科技有限公司)进行分析。

实验结果

图4 PPA纳米颗粒可挽救APP/PS小鼠的记忆。连续4周将PPA纳米颗粒注入APP/PS小鼠尾静脉。(a)免疫荧光(NeuN)显示脑组织神经元数量;(b)免疫荧光图像定量分析(mean±s.d, n = 3，*p < 0.05);(c) ¹⁸F - FDG PET检测小鼠的葡萄糖代谢。(d)探针试验中具有代表性的轨迹图像。红圈表示老鼠下水的位置，紫圈表示平台的位置。(e)空间获取训练中的逃逸潜伏期(mean±s.d, n = 3，*p < 0.05)。

文献结论

作者的普鲁士蓝/PAMAM/Angiopep-2 (PPA)纳米颗粒在APP/ PS1模型小鼠研究中表现出良好的血脑屏障穿透性和小胶质细胞调节。重要的是，通过特异性标记自噬的生物标志物，作者证实了PPA NPs对微环境标准化的协同作用，主要是因为PPA NPs可以通过激活线粒体自噬来调节小胶质细胞的代谢(方案1)。值得注意的是，通过抑制过度活跃的小胶质细胞，脑组织中的Aβ沉积也显著下降。由于神经炎症、氧化损伤和Aβ沉积是阿尔茨海默病神经元损伤的重要促进因子，脑组织微环境的改善直接有助于APP/PS1小鼠神经元损伤的抑制和记忆功能的改善。作者的研究结果表明，这种混合纳米颗粒平台可能成为一种有前途的神经保护剂通过诱导小胶质细胞的自噬和纠正大脑微环境。

使用设备

                                                       Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外观图）