文献信息

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，国家药监局放射性药物研究与评价重点实验室，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室、北京大学第一医院核医学科团队的研究成果“新型靶向PSMA PET探针联接链的效应研究”在学术期刊《中华核医学与分子影像杂志》发表。平生公司的小动物PET/CT(型号:Super Nova) 产品在论文中提供了重要的肿瘤小鼠PET/CT图像和定量分析。

该研究的通讯作者为北肿杨志主任。第一作者为任亚楠。

文献背景

目的：制备靶向前列腺特异膜抗原(PSMA)分子探针Al¹⁸F-PSMA-136,探究其联接链的改变对探针生物学行为及肿瘤靶向能力的影响。

方法：将Al¹⁸F-PSMA-137中1，4，7-三氮杂环壬烷-1，4，7-三乙酸(NOTA)络合物的联接链苯基替换为环己基，获得分子探针Al¹⁸F-PSMA-136，用N-乙酰化的α-连接的酸性二肽酶(NAALADase)方法测定NOTA-PSMA-136和NOTA-PSMA-137的PSMA抑制能力；采用放射性高效液相色谱对标记产物进行放化纯鉴定及体外稳定性分析；在前列腺癌22Rv1(PSMA阳性)细胞及模型小鼠中探究2种探针的PSMA特异性和肿瘤靶向能力。采用两独立样品t检验分析数据。

结果：NOTA-PSMA-136和NOTA-PSMA-137的酶抑制常熟Ki值分别为3.41和0.30nmol/L.Al¹⁸F-PSMA-136的标记率为(30.1±8.4)%，比活度(18.7±5.3)GBq/μmol;2种探针放化纯均大于95%，体外稳定性好。2种探针在22Rv1细胞中均显示出PSMA特异性，但Al¹⁸F-PSMA-136[1h:(1.67±0.24)和(1.00±0.06)%IA/1×10⁵个细胞；t=19.90,P＜0.001]。Micro PET/CT 显示2种探针在22Rv1模型小鼠中具有相似的体内分布，主要浓聚在肾脏、肠道、胆囊、膀胱和肿瘤，但Al¹⁸F-PSMA-137在肿瘤中的摄取显著高于Al¹⁸F-PSMA-136(1h:1.78±0.10和0.54±0.08；t=13.29,P＜0.001；2h:1.95±0.01和0.52±0.11；t=18.53,P＜0.001)。

结论：NOTA络合物联结链的改变会显著影响探针的PSMA抑制能力和肿瘤靶向性，亲脂性较强的Al¹⁸F-PSMA-137显像效果更优越。

实验方法

正常BALB/c裸鼠于左腋下注射22Rv1细胞(1×10⁶个细胞，0.1ｍｌ)，待肿瘤体积长至0.5～1.0cm³时进行显像研究。将放射标记产品(0.2ml，7.4MBq)经尾静脉注入到22Rv模型鼠(n＝3)体内，分别于注射后1和2ｈ进行显像。用Avatar软件进行图像分析，手动勾画ROI(包含肿瘤、肾脏和肌肉)，摄取值用SUVmean表示。

实验结果

Micro PET/CT显像结果

Al¹⁸F-PSMA-136在22Rv1模型鼠体内的分布和Al¹⁸F-PSMA-137相似，主要浓聚在肾脏、肠道、胆囊、膀胱和肿瘤(图2)。与 Al¹⁸F-PSMA-136 相比，Al¹⁸F-PSMA-137显示出更好的肿瘤靶向性，2种探针注射后1、2h肿瘤部位的摄取值差异均有 统计学意义(t值：13.29、18.53，均P＜0.001；表１)；2种探针在肾脏和肌肉中 的摄取相当，但Al¹⁸F-PSMA-137具有更高的肿瘤/肾脏和肿瘤/肌肉比值(表1)。

图2 前列腺癌22Rv1荷瘤裸鼠分别注射Al¹⁸F-前列腺特异膜抗原(PSMA)-136(A)和Al¹⁸F-PSMA-137(B)后1和2h的Micro PET/CT现象图(箭头显示肿瘤)。2种探针在体内分布相似、显像剂主要浓聚在肾脏、肠道、胆囊、膀胱和肿瘤，且Al¹⁸F-PSMA-137显示出更高的肿瘤摄取。

文献结论

综上，NOTA络合物联接链的改变对¹⁸F标记的探针生物学行为影响较大。与具有环己烷联接链的探针Al¹⁸F-PSMA-136相比，具有苯环联接链的Al¹⁸F-PSMA-137在荷瘤小鼠体内肿瘤部位摄取更明显，显像效果更优越，有望为前列腺癌的早期诊断、治疗方案的制定以及疗效评估等提供依据。

使用设备

                                                               Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外观图）