文献信息

北京大学第一医院核医学科、北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，核医学科，国家药监局放射性药物研究与评价重点实验室，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室等团队合作的研究成果First-in-Human Study of the Radioligand ⁶⁸Ga-N188 Targeting Nectin-4 for PET/CT Imaging of Advanced Urothelial Carcinoma(靶向Nectin-4的放射性配体⁶⁸Ga-N188用于晚期尿路上皮癌PET/CT成像的首次人体研究)在学术期刊《Clinical Cancer Research》((JCR Q1, SCI IF 13.801))发表。平生公司的小动物PET/CT(型号：Super Nova)产品在论文中提供了重要的肿瘤小鼠PET/CT图像和定量分析。

该研究的通讯作者为北大第一医院杨兴教授、北肿杨志主任、盛锡楠主任医师和朱华研究员。第一作者为段小江博士。

文献背景

目的：Nectin-4是一种新兴的癌症诊断生物标志物。今日，enfortumab vedotin(EV)被美国食品药品监督管理局批准为第一种用于治疗晚期尿路上皮癌(UC)的连接蛋白-4靶向抗体-药物偶联物。一种无创量化连接蛋白-4表达水平的PET成像方法可能有助于选择最有可能对EV有反应的患者并预测反应。

实验设计：在本研究中，作者设计了一种基于双环肽的连接蛋白-4靶向放射性示踪剂⁶⁸Ga-N188。最初，作者在UC细胞系和异种移植小鼠模型中对⁶⁸Ga-N188进行了临床前评估。接下来，作者在健康志愿者和晚期UC患者的试点队列中对uEXPLORER全身PET/CT进行了转化研究。

结果：在临床前研究中，⁶⁸Ga-N188对nectin-4表现出高亲和力，在nectin-4(+)异种移植小鼠模型中特异性摄取，以及合适的药代动力学和安全性。在转化研究中，2名健康志愿者和14名晚期UC患者被纳入研究。测定⁶⁸Ga-N188的药代动力学图谱，并对不同器官中连接蛋白-4的相对表达水平进行定量成像。

结论: 观察到PET SUV值与nectin-4表达之间存在明显的相关性，支持⁶⁸Ga-N188PET作为优化靶向nectin-4治疗的辅助诊断工具。

实验方法

使用小动物PET/CT扫描仪(SuperNova, 平生医疗科技有限公司)静脉注射7.4MBq ⁶⁸Ga-N188(0.33mg/kg N188)后1小时获得SW780或5637异种移植物的静态PET/CT图像。小鼠麻醉(2%七氟醚)，图像采集时间为10分钟。为了进行生物分布研究，将0.74MBq ⁶⁸Ga-N188 (0.033mg/kg N188)经尾静脉注射到SW780或5637肿瘤小鼠体内。注射后1小时处死动物。解剖感兴趣的器官，染色并称重。使用γ计数器测量放射性，并计算为每克组织注射剂量的摄取百分比(%ID/g)。PET成像实验中，阻断组注射20mg/kg N188和7.4MBq ⁶⁸Ga-N188(0.33mg/kg N188)的混合物;生物分布实验中，阻断组注射10mg/kg N188和0.74 MBq ⁶⁸Ga-N188(0.033mg/kg N188)的混合物。

实验结果

为了验证⁶⁸Ga-N188的特异性，作者首先评估了它在五种不同UC细胞系上的细胞摄取。如图3A所示，两种nectin-4(+)细胞系的摄取明显高于三种nectin-4(-)细胞系，与图2的Western blotting和荧光染色结果相似。作者在昆明小鼠体内测试了⁶⁸Ga-N188的安全性。然后，经尾静脉注射⁶⁸Ga-N188后1小时，对荷瘤小鼠nectin-4(+)SW780和nectin-4(-) 5637进行小动物PET/CT检查。1小时后可以清晰地看到SW780肿瘤，通过联合注射过量的N188可以有效阻断肿瘤(图3C)。5637在PET/CT上的肿瘤摄取低于SW780，这与以下nectin-4 IHC结果一致。图像结果通过生物分布研究进一步量化(图3D)。SW780肿瘤在1小时的摄取率为2.94±0.36%ID/g，显著高于阻断组的1.44±0.17% ID/g和5637对照组的2.02±0.22%ID/g，表明了nectin-4的特异性。⁶⁸Ga-N188表现出良好的药代动力学，并能迅速通过肾脏排出体外，1小时时 SW780肿瘤/肌肉为3.98±2.48。总体而言，临床前影像学研究支持了使用⁶⁸Ga-N188特异性成像nectin-4(+)肿瘤的可行性，并且具有可耐受的安全性。

图3 ⁶⁸Ga-N188的临床前评价。A,⁶⁸Ga-N188在不同UC细胞系中的细胞摄取。数据以平均值表示。(n=4)。* P < 0.05;**，P < 0.01;UMUC-3与其他细胞系的双尾非配对Student t检验。B、昆明小鼠注射⁶⁸Ga-N188或生理盐水后的主要血液生化指标。两组间无显著差异。C, SW780和5637肿瘤1小时PET/CT成像，肿瘤切片IHC染色。D, ⁶⁸Ga-N188在SW780和5637荷瘤小鼠体内1小时的生物分布。数据以平均值表示。**， p < 0.01

文献结论

总之，作者的研究表明，从双环肽支架开发的一流放射性示踪剂⁶⁸Ga-N188可以在首次人体研究中实现表达nectin-4的转移性UC的特异性PET成像。采用动态全身PET/CT无创检测⁶⁸Ga-N188的药代动力学。通过对12例患者病变SUVmax及nectin-4的免疫组化分析，⁶⁸Ga-N188的摄取与nectin-4的表达水平相关。⁶⁸Ga-N188 PET/CT具有系统量化nectin-4的潜力，这可能会改善患者对EV治疗的选择，允许在治疗过程中监测靶标接触，并为发现新的预后成像生物标志物提供帮助。

使用设备

                                                  Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外观图）