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客户论文发表 | 生物有机纳米粒子增强PDL1靶向小分子探针的制备与应用

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文献信息

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，核医学科，国家药监局放射性药物研究与评价重点实验室，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室等团队合作的研究成果Preparation and Application of a Bioorganic Nanoparticle-Enhanced PDL1-Targeted Small-Molecule Probe(生物有机纳米粒子增强PDL1靶向小分子探针的制备与应用)在学术期刊《ACS Applied Materials & Interfaces》(JCR Q1, SCI IF 10.383)发表。平生公司的小动物PET/CT(型号:Super Nova)产品在论文中提供了重要的肿瘤小鼠PET/CT图像和定量分析。

该研究的通讯作者为北肿杨志主任、李囡主任和朱华研究员。第一作者为夏雷大夫。

文献背景

程序性死亡配体1(PDL1)是实体瘤诊断和免疫治疗的特异性分子靶点。PET成像可用于肿瘤中PDL1表达的无创评估，以帮助选择治疗方法。最常报道的PDL1的小分子放射性示踪剂受到低成像特异性、短停留时间和单一功能的限制。在这里，作者将生物相容性黑色素纳米探针与PDL1结合肽WL12结合，构建了一种新的放射性示踪剂¹²⁴I-WPMN，以增强PDL1靶向性。¹²⁴I-WPMN放射化学纯度>95%，2h时A549^PDL1细胞的摄取率为1.49±0.08%，WL12阻断其摄取(0.39±0.03%，P＜0.0001)。该新型示踪剂对PDL1的亲和力(K_d=18.5nM)高于⁶⁸Ga-NOTA-WL12(K_d=24.0nM)。Micro PET/CT成像显示，A549^PDL1异种移植小鼠模型具有特异性摄取和高信噪比，2小时时肿瘤与肌肉之比为27.31±7.03。在72小时以上，该水平增加或保持稳定，肿瘤摄取明显高于⁶⁸Ga-NOTA-WL12, 2小时时为6.08±0.62。¹²⁴I-WPMN的长时间保留使得长时间进行PET/MRI成像和执行各种成像技术成为可能。在纳米颗粒修饰后，¹²⁴I-WPMN在PDL1靶向PET成像方面明显优于⁶⁸Ga-NOTA-WL12，这支持了¹²⁴I-WPMN PET成像作为优化PDL1靶向治疗的有效诊断工具的效用。

实验方法

使用4~6周龄健康雌性BALB/c裸鼠。将A549^PDL1和A549细胞(2×10⁶)悬浮于100μLPBS中，皮下注射至大腿肌肉根部。肿瘤直径达到0.5~0.8cm时进行评估。采用Micro PET/CT系统(Super Nova PET/CT,平生医疗科技有限公司)对A549^PDL1荷瘤小鼠进行检测。为了比较每个探针的肿瘤成像质量，静脉注射370MBq/kg¹²⁴I-WPMN或⁶⁸Ga-NOTA-WL12;然后在2、4、24、72h(¹²⁴I-WPMN)或30、60、120、240min(⁶⁸Ga-NOTA-WL12)采集PET/CT图像。探针的体内特异性与2.5 mg/kg非放射性标记前体进行了比较。用异氟醚(体积系数1%)麻醉小鼠，采集Micro PET图像15min。根据CT数据进行衰减校正(CT-AC重建)，通过在每个肿瘤周围绘制感兴趣区域(ROI)，并将其与器官(心、肝、肺、肌肉、骨和脑)之间的生物分布作为注射剂量/克器官的百分比进行分析。采用最大单体素标准化摄取值(SUVmax)进行统计分析。每个器官勾画10次。

实验结果

作者通过Micro PET/CT成像比较了¹²⁴I-WPMN和⁶⁸Ga-NOTA-WL12在A549^PDL1荷瘤小鼠中的肿瘤摄取和保留情况。注射¹²⁴I-WPMN 2h后，肿瘤、心脏、肝脏内放射性信号集中。肿瘤摄取高，信噪比增加，持续72h(图3A)，明显比对照组清晰(图3B)。分别在尾静脉注射370MBq/kg ⁶⁸GaNOTA-WL12并阻断或不阻断2.5mg/kg NOTA-WL12后0.5、1、2和4h获得PET/CT图像(图3C,D)。⁶⁸Ga-NOTA-WL12的摄取主要在肝脏、胃肠道、肾脏和肿瘤中发现。A549^PDL1中⁶⁸Ga-NOTA-WL12的肿瘤摄取在4h时达到峰值。共注射2.5mg/kg NOTA-WL12后，肿瘤信号无明显减弱。¹²⁴I-WPMN注射后肿瘤的信噪比明显高于⁶⁸Ga-NOTA-WL12。¹²⁴I-WPMN在阻断或不阻断的情况下在各时间点的肿瘤摄取差异显著(2h : 2.63 ± 0.02vs 1.43 ± 0.02, P < 0.0001; 4h : 2.75 ± 0.01vs1.36 ± 0.02,<0.0001; 24h : 1.82 ± 0.01vs 0.68 ± 0.01, P < 0.0001;72 h:1.74 ± 0.02vs0.38 ± 0.01, P < 0.0001 ; 图3E)。⁶⁸Ga - NOTA - WL12在不同时间点的肿瘤摄取也存在差异(0.5h : 1.91 ± 0.02vs1.46 ± 0.01, P < 0.0001; 1h2.35 ± 0.01vs1.51 ± 0.01, P < 0.0001; 2h : 2.05 ± 0.01vs 1.38 ± 0.01, P < 0.0001; 4h : 2.39 ± 0.01vs1.22 ± 0.01, P< 0.0001 ; 图3F)。

图3.注射¹²⁴I-WPMN和⁶⁸Ga-NOTA-WL12的异种移植小鼠的Micro PET/CT图像。(A)注射¹²⁴I-WPMN (370MBq/kg)和(B)注射2.5mg/kg WL12-PEG-MNP阻断剂(白色圆圈表示肿瘤部位)后A549^PDL1荷瘤小鼠的PET/CT图像。(C)注射⁶⁸Ga-NOTA-WL12(370MBq/kg)和(D)注射WL12阻断剂2.5mg/kg后A549^PDL1荷瘤小鼠的PET/CT图像。(E)基于ROI Micro PET/CT成像，¹²⁴I-WPMN与阻断组的放射性和肿瘤摄取(****P<0.0001)。(F) ⁶⁸Ga-NOTA-WL12和阻断组的放射性和肿瘤摄取情况。

文献结论

总之，作者的研究表明，由黑色素纳米颗粒与多肽WL12偶联构建的一流放射性示踪剂¹²⁴I-WPMN可用于PDL1的特异性PET成像，并显著改善人类肺癌异种移植模型中PDL1的摄取和保留。小分子放射性示踪剂⁶⁸Ga-NOTA-WL12的特异性与¹²⁴I-WPMN比较。¹²⁴I-WPMN的PET/CT和PET/MRI成像显示出全身、系统量化PDL1的巨大潜力，在临床选择PDL1治疗患者时具有更好的靶向性和广泛的适用性。

使用设备

Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外观图）