文献信息

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，核医学科，国家药监局放射性药物研究与评价重点实验室，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室等团队合作的研究成果First‑in‑human CLDN18.2 functional diagnostic pet imaging of digestive system neoplasms enables whole‑body target mapping and lesion detection(首次在人体内CLDN18.2功能诊断的消化系统肿瘤PET成像实现全身靶定位和病变检测)在学术期刊《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》(JCR Q1, SCI IF 10.057)发表。平生公司的小动物PET/CT(型号:Super Nova)产品在论文中提供了重要的肿瘤小鼠PET/CT图像和定量分析。

该研究的通讯作者为北肿杨志主任、朱华研究员、高静教授和章程副教授。第一作者为王淑静大夫。

文献背景

目的：Claudin 18.2(CLDN18.2)是一种可靠的病变检测靶点，对上皮性肿瘤，特别是消化系统肿瘤具有临床意义。然而，目前还没有预测CLDN18.2在患者体内准确表达的技术。本研究评估了¹²⁴I-18B10(10L)示踪剂的安全性，以及利用PET功能成像绘制全身CLDN18.2表达的可行性。

方法：人工合成¹²⁴I-18B10(10L)探针，体外模型细胞检测后进行结合亲和力、特异性靶向能力等临床前实验。病理证实的消化系统肿瘤患者被纳入一项正在进行的开放标签、单臂、首次人体(FiH)0期试验(NCT04883970)。¹²⁴I-18B10(10L)PET/CT或PET/MR和¹⁸F-FDG PET在一周内完成。

结果：¹²⁴I-18B10(10L)成功构建，放射化学产率超过95%。临床前实验结果表明，该蛋白在生理盐水中具有较高的稳定性，在过表达CLDN18.2的细胞中具有较高的亲和力(Kd=4.11nM)。17例患者入组，其中胃癌12例，胰腺癌4例，胆管癌1例。¹²⁴I-18B10(10L)在脾脏和肝脏中呈高摄取，在骨髓、肺、胃和胰腺中呈轻微摄取。示踪剂摄取SUVmax在肿瘤病变中的范围为0.4~19.5。与接受过CLDN18.2靶向治疗的病变相比，未接受CLDN18.2靶向治疗的病变中¹²⁴I-18B10(10L)的摄取明显更高。2例患者的¹²⁴I-18B10(10L)PET/MR显示转移性淋巴结的高示踪剂摄取。

结论：成功制备了¹²⁴I-18B10(10L)，并在临床前研究中表现出较高的结合亲和力和CLDN18.2特异性。作为一种FiH CLDN18.2 PET示踪剂，¹²⁴I-18B10(10L)在可接受的剂量下是安全的，并且可以清楚地显示大多数过表达CLDN18.2的病变。

实验方法

通过将活检的人胃癌组织皮下移植到6周龄NOD/SCID雌性小鼠的两侧，建立了患者源异种移植(PDX)小鼠模型。采用Micro PET/CT进行小动物PET成像(Super Nova PET/CT, 平生医疗科技有限公司)。当肿瘤体积估计为400-900mm³时，将小鼠用于小动物PET成像。在异氟醚吸入下，CLDN18.2阳性或阴性的PDX小鼠(每组4只)静脉注射5.55 MBq¹²⁴I-18B10(10L)200µL进行Micro-PET成像。分别于给药后2、60和120小时进行扫描。对照组注射5.55MBq¹²⁴I-IgG(n=4)，CLDN18.2低表达PDX小鼠注射¹²⁴I-18B10(10L)作为阴性对照。测量肿瘤上感兴趣区域(ROI)的SUVmax。

实验结果

图2. PDX^CLDN18.2+/PDX^CLDN18.2-小鼠的¹²⁴I-18B10(10L)肿瘤摄取(ROI的SUVmax)和肿瘤/肌肉比，PDX^CLDN18.2+小鼠的124I-IgG摄取。B.PDX^CLDN18.2+小鼠和PDX^CLDN18.2-小鼠主要器官组织免疫组化染色比较。C.PDX^CLDN18.2+/PDX^CLDN18.2-小鼠¹²⁴I-18B10(10L)和PDX^CLDN18.2+小鼠¹²⁴I-IgG的Micro-PET图像。

文献结论

综上所述，本研究表明¹²⁴I-18B10(10L)PET成像是安全的，具有可接受的剂量学和良好的人体生物分布。肿瘤病变表现出不同程度的示踪剂摄取，这可能与治疗反应有关。

使用设备

                                                  Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外观图）