文献信息

暨南大学生命科学与技术学院，生命与健康工程研究院，广东省高校功能蛋白研究重点实验室，“肿瘤分子生物学”教育部重点实验室、广东省高等学校功能蛋白研究重点实验室、首都医科大学北京同仁医院等单位的研究成果“6-Mercaptopurine potently inhibits recruitment of SHP2 by phosphorylated PD-1 to inhibit PD-1 signalling and enhance T cell function（6-巯基嘌呤通过有效抑制磷酸化PD-1招募SHP2来以抑制PD-1信号传导并增强T细胞功能）在杂志Immunology（IF：7.215）上发表。平生公司的活体CT（Super nova）在论文中提供了重要的小鼠肺部肿瘤图像。

该研究的通讯作者陈良教授，第一作者为刘鹭。

文献摘要

阻断PD-1/PD-L1相互作用的抗体已被批准用于肿瘤治疗并且产生了非常好的治疗效果。小分子药物在许多方面都优于蛋白质药物，抑制PD-1信号传导的小分子正处于不同的发展阶段。目前，这些小分子抑制剂很大一部分通过与PD-L1蛋白的有限区域结合来实现这一目的，从而限制了化学结构的选择。迫切需要开发PD-1小分子抑制剂的替代策略来拓宽化学结构的选择。因此，作者报道了6-巯基嘌呤（6-MP）抑制PD-1信号传导，在体外和体内激活T细胞功能，并通过激活细胞毒性T细胞来产生抗肿瘤的效果。从机制上讲，6-MP通过阻断PD-1对SHP2的募集，有效抑制PD-1信号传导。6-MP是一种已经被美国食品药品监督管理局批准用于儿童的化疗药物。

实验方法

所有小鼠均在暨南大学的无特定病原体环境中饲养。所有动物实验均按照批准的方案进行。EGFR-L858R/CC10RTTA小鼠用含四环素（Dox）的饮食喂养2周以诱导肺腺癌。使用计算机断层扫描（平生医疗科技有限公司）记录肿瘤负荷。小鼠用6-MP（TargetMol，T0010，20mg/kg/天，i.g.）处理。为了删除CD8+T细胞，在用6-MP治疗之前，每周注射两次CD8a的抗体（BioXcell，BE0061），持续2周。使用计算机断层扫描（平生医疗科技有限公司）监测肿瘤负荷。肺组织用苏木精-伊红染色。

实验结果

6-MP通过增强T细胞的功能来抑制原位瘤的生长

作者在体内测试了6-MP的肿瘤治疗效果。为此，作者之前报道了一种由L858R突变型EGFR（TetO-EGFR-L858R/CC10RTTA双转基因小鼠）驱动的癌症转基因小鼠模型，该模型在四环素诱导2周后产生肺癌。使用计算断层扫描（CT）对这些小鼠的肿瘤负荷进行成像，并将其随机用于对照、6-MP和aCD8/6-MP的治疗。引人注目的是，作者发现与对照组的持续生长形成鲜明对比，6-MP治疗后小鼠的肺部肿瘤几乎完全消退（图4I–n）。

6-MP通过增强T细胞的功能来抑制原位瘤的生长。（I）6-MP在由L858R突变体EGFR驱动的转基因小鼠中有效地缩小肺肿瘤。TetO-EGFR-L858R；CC10RTTA双转基因小鼠加入四环素粮食诱导2周。通过计算机断层扫描（CT）记录肿瘤负荷。心脏被标记为H；右肺的一个代表性癌症位点用红色圆圈突出显示。（m）I图的肿瘤负荷的统计；（n）肺组织的HE染色。

文献结论

作者目前的研究确定6-MP是一种有效的PD-1抑制剂。作者在体外和体内测试了其激活T细胞功能以杀死靶肿瘤细胞的能力。6-MP是一种治疗淋巴细胞白血病的化学治疗剂，淋巴细胞白血病被认为具有细胞毒性，因为它会导致DNA损伤。因此，作者目前的研究为这种抗癌药物的潜在功能模式提供了新的线索。

使用设备

    Micro CT（型号：Super Nova）（平生科技）

    影像软件：Avatar（平生科技）