文献信息

北京大学医学部基础医学院放射医学科、北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，核医学科，国家药监局放射性药物研究与评价重点实验室，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室等团队合作的研究成Annotation of CD8⁺ T-cell function via ICAM-1 imaging identifies FAK inhibition as an adjuvant to augment the antitumor immunity of radiotherapy（通过ICAM-1成像对CD8⁺ T细胞功能的注释发现FAK抑制是增强放疗抗肿瘤免疫的辅助手段）在学术期刊《Theranostics》（IF 12.4）发表。平生公司的小动物PET/CT（型号：Super Nova）产品在论文中提供了重要的肿瘤小鼠PET/CT图像和定量分析。

该研究的通讯作者为北京大学刘昭飞教授、北肿杨志主任和北医三院张卫方主任。第一作者为张婷、张祎宁。

文献背景

背景:放射治疗(RT)可触发全身抗肿瘤免疫，表现为未照射病灶的消退(抽象效应)。细胞内粘附分子-1 (ICAM-1)是参与RT体外效应的关键分子。然而，在抗肿瘤免疫应答过程中，ICAM-1在CD8⁺ T细胞中的具体功能尚不清楚。因此，作者研究了ICAM-1的无创成像是否可以用于注释CD8⁺ T细胞功能，从而更好地选择联合治疗来增强RT诱导的抗肿瘤免疫。

方法:采用敲除小鼠模型，研究CD8⁺ T细胞上表达的ICAM-1在RT抗肿瘤免疫中的作用，并在ICAM-1靶向无创成像指导下进行药物筛选。

结果:RT的全身抗肿瘤作用依赖于ICAM-1在CD8⁺ T细胞上的表达。ICAM-1的表达对于CD8⁺ T细胞的活化、增殖和效应功能至关重要。通过ICAM-1靶向成像对CD8⁺ T细胞增殖和效应功能的无创注释，发现局灶黏附激酶抑制剂VS-6063在免疫“冷”肿瘤模型中可作为增强RT全身抗肿瘤免疫的新佐剂。从机制上讲，VS-6063克服肿瘤内的物理屏障，促进RT介导的CD8⁺ T细胞向远处肿瘤的迁移和浸润。

结论:作者的研究结果强调，ICAM-1水平的分子成像提供了肿瘤浸润CD8⁺ T细胞增殖和效应功能的动态数据，这有助于高通量开发新的联合药物，以最大限度地发挥RT的全身抗肿瘤作用。

实验方法

微PET/CT成像

对MC38或4T1肿瘤小鼠进行体内小动物PET显像，分别给药⁸⁹Zr-DFO-αICAM-1/Fab (3.7 MBq/~5 μg /只小鼠)。在注射后6、12、24、48和72小时，使用Super Nova PET/CT扫描仪(Super Nova PET/CT平生医疗科技有限公司)进行10分钟静态PET扫描。对PET图像进行分析，并计算每克组织注射剂量的ROI衍生百分比(%ID/g)。

实验结果

ICAM-1靶向PET成像结果显示，FTY720抑制t细胞迁移后，肿瘤中ICAM-1水平显著降低(图2I, J)。与ICAM-1缺陷的结果一致，FTY720治疗取消了放疗对远处肿瘤的全身抗肿瘤作用，而对原发肿瘤没有明显影响(图2K,L)。

图2. 用FTY720阻断T细胞向肿瘤的迁移可消除肿瘤中ICAM-1的表达，并消除RT的全身抗肿瘤作用。(I, J) MC38荷瘤小鼠注射后24 h ⁸⁹Zr-DFO-αICAM-1/Fab具有代表性的小动物PET图像(I)和肿瘤(远端肿瘤)摄取(J)(每组n=5)。远处肿瘤用红色圆圈表示。(K, L)双侧MC38肿瘤WT C57BL/6小鼠经(E)指示性治疗后原发肿瘤(K)和远端肿瘤(L)的个体肿瘤生长曲线(每组n=8)。

靶向ICAM-1的PET一致显示，VS-6063治疗可有效上调ICAM-1，这可以通过远处肿瘤对⁸⁹Zr-DFOαICAM-1/Fab的摄取增加来证明(图5D, E)。

图5.ICAM-1靶向成像发现VS-6063是一种新型佐剂，可增强RT的全身抗肿瘤作用。4T1荷瘤小鼠经指示治疗后24 h注射后小动物PET图像(D)和⁸⁹Zr-DFO-αICAM-1/Fab定量肿瘤(远端肿瘤)摄取(E)(每组n=5)。远处肿瘤用红色圆圈表示。(F) X-RT+VS-6063治疗后第16天4T1肿瘤组织中ICAM-1水平的Western blotting图像和定量分析(每组n=4)。(G)双侧4T1肿瘤BALB/c小鼠RT联合VS-6063治疗方案。(H-J) 4T1荷瘤小鼠经指定治疗后原发肿瘤(H)和远处肿瘤(I)的平均肿瘤生长曲线及体重(J)，见(G)(每组n=6-7)。

文献结论

在本研究中，作者发现ICAM-1缺乏通过破坏CD8⁺ T细胞的抗肿瘤免疫，损害其增殖能力和细胞毒性功能，从而干扰RT诱导体外效应的能力。作者的发现为ICAM-1如何增强CD8⁺ T细胞的增殖和效应功能以及影响基于T细胞的抗肿瘤免疫提供了机制见解。此外，作者提出了一种无创成像策略，利用ICAM-1靶向NIRF成像或临床相关PET来指导药物筛选，选择合理的药物与RT联合治疗，增强抗肿瘤免疫。总的来说，本研究的结果表明，使用ICAM-1靶向的无创成像监测ICAM-1+CD8⁺ T细胞的肿瘤浸润，为开发有效的RT联合疗法提供了一种新的手段，并增加了临床环境中体外效应的频率。

使用设备

                                                          Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外观图）