文献信息

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，核医学科，国家药监局放射性药物研究与评价重点实验室，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室等团队的研究成果Strategies for Specific Multimodal Imaging of Cancer-Associated Fibroblasts and Applications in Theranostics of Cancer（癌症相关成纤维细胞的特异性多模式成像策略及其在癌症治疗中的应用）在学术期刊《Materials Today Bio》上（IF=8.7）发表。平生公司的小动物PET/CT（型号：Super Nova）产品在论文中提供了重要的肿瘤小鼠PET/CT图像和定量分析。

该研究的通讯作者为北肿夏雷副研究员、杨志主任、朱华研究员。第一作者为文丽同学、何成雪同学及郭艳会大夫。

文丽，何成雪，郭艳会，周妮娜，孟祥溪，陈宇文，马骋，朱华，杨志，夏雷

文献背景

成纤维细胞活化蛋白（FAP）在90%以上的肿瘤微环境中的癌症相关成纤维细胞（CAFs）中表达上调，在胶质母细胞瘤等多种肿瘤细胞表面也高度表达，可作为肿瘤诊断和治疗的特异性靶点。目前，针对高特异性FAP的小分子放射性示踪剂表现出有限的功能，这阻碍了治疗诊断的整合和多功能性。在这项工作中，作者利用专门针对FAP的有机黑色素纳米粒子设计了一个多功能纳米平台，促进了多模式成像和协同治疗应用。这种纳米平台可以进行正电子发射断层扫描（PET）、磁共振成像（MRI）和光声成像（PAI），具有很强的近红外吸收和金属螯合能力，实现了有效的靶向积累，并长期滞留在肿瘤区域。同时，¹³¹I标记的纳米平台用于靶向放射性同位素治疗（TRT）和光热治疗（PTT），在胶质母细胞瘤异种移植物模型中显著抑制了肿瘤生长，没有明显的副作用。这些结果表明，这种基于纳米颗粒的新型治疗纳米平台可以有效地增强FAP表达的实体瘤的多模态成像和靶向放射性核素光热协同治疗。

实验方法

体内PET/CT成像

携带U87 MG和A549异种移植物肿瘤的小鼠通过尾静脉静脉注射200μL（⁶⁴Cu，Mn）-FAPI-PEG-MNs（7.4 MBq）。在注射后的每个不同时间点（2小时、8小时、18小时、36小时和54小时）收集肿瘤的轴向和冠状PET/CT图像，用1.5%异氟烷麻醉小鼠并将其放置在成像床上进行显微PET/CT成像（平生医疗科技有限公司）。另外两组U87 MG小鼠提前8小时注射100μg透明质酸酶和胶原酶，然后注射相同剂量的（⁶⁴Cu，Mn）-FAPI-PEG-MNs。PET/CT图像以静态扫描模式进行10分钟，并根据CT数据进行衰减校正重建（CT-AC重建）。在微型PET/CT数据处理软件上（平生医疗科技有限公司）描绘感兴趣区域（ROI），计算和分析肿瘤与非肿瘤的比率。

实验结果

在U87 MG模型中与未处理模型相比，胶原酶和透明质酸酶预处理没有显著改变（⁶⁴Cu，Mn）-FAPI-PEG-MNs的放射分布或代谢（图4a）。然而，肿瘤对（⁶⁴Cu，Mn）-FAPI-PEG-MNs的摄取显著增加，分别达到7.65±0.25%ID/g和5.2±0.03%ID/g（图4b和S11b）。同时，（⁶⁴Cu，Mn）-FAPI-PEG-MNs在肝脏中逐渐代谢，肿瘤与非肿瘤（T/NT）比值显著增加（图4b）。所有这些结果表明（⁶⁴Cu，Mn）-FAPI-PEG-MNs对U87 MG恶性组织具有高度特异性。（⁶⁴Cu，Mn）-FAPI-PEG-MNs在肿瘤区域的长期保留有助于灵活调整成像时间，这可以改善放射性核素靶向成像，并实现肿瘤治疗的长期成像监测。

图4 体内多模态成像。a） 静脉注射（⁶⁴Cu，Mn）-FAPI-PEG-MNs后不同时间U87 MG荷瘤小鼠的显微PET/CT图像（白色虚线圆圈）。b） U87MG肿瘤模型主要器官中（⁶⁴Cu，Mn）-FAPI-PEG-MNs的ROI分析。

文献结论

总之，成功开发了一种基于用FAP靶向小分子修饰的黑色素纳米颗粒的治疗纳米平台，用于实体瘤的PA/MR/PET多模式成像和放射性核素光热协同治疗。纳米平台在体外表现出优异的生物相容性、稳定性和特异性。该纳米平台具有很强的近红外吸收和金属螯合能力，适用于PAI/MRI/PET成像。当将纳米平台注射到携带肿瘤的小鼠体内时，证实了纳米平台可以有效地靶向积聚，并在肿瘤部位表现出延长的保留期。同时，使用纳米平台的TRT和PTT的组合显著抑制了U87 MG肿瘤模型的肿瘤生长，与个体治疗相比，实现了有效的协同治疗，副作用最小。作者的研究结果提供了一种利用基于黑色素纳米颗粒的治疗诊断剂来实现增强的多模式成像和TRT-PTT协同作用的方法。

使用设备

                                                 Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外观图）