文献信息
2026年8月20日，北京大学基础医学院、北京大学第三医院刘昭飞教授团队构建了一种基于肿瘤物理微环境的工程化间充质干细胞（mesenchymal stem cell, MSC）平台—SMART（Stiffness-responsive Mesenchymal stem cell-Assisted Relayed tumor-Targeting），将肿瘤组织硬度这一物理信号转化为可被放射性药物识别的人工分子靶点，为缺乏理想天然分子靶点的肿瘤开展分子影像和靶向放射性核素治疗提供了新的思路。该团队的研究成果“Engineered mechanosensitive MSCs enable synthetic radiotheranostic targeting across tumor types”（经工程化改造的力学敏感型间充质干细胞，可实现跨多种肿瘤类型的人工合成放射诊疗靶向作用）在著名学术期刊Cell Press细胞出版社旗下期刊《Cell Stem Cell》上（IF=23.3）发表。平生公司的小动物PET/CT（型号：Super Nova）产品在论文中提供了重要的肿瘤小鼠PET/CT图像和定量分析。
文献背景
基于放射性药物的成像与靶向放射性核素治疗，常常受限于肿瘤分子靶点的异质性或靶点缺失。本文构建了一套基质硬度响应型间充质干细胞（MSC）介导的接力肿瘤靶向（SMART）平台，该平台可将细胞外基质硬度信号转化为可编程的分子作用位点，用于放射诊疗一体化研究。
经工程化改造的间充质干细胞能够感知肿瘤微环境中升高的力学硬度，诱导人工合成生物标志物在肿瘤局部表达，由此实现放射性药物靶向，不依赖肿瘤自身内源靶点的存在与否。作为概念验证，SMART 系统驱动表达前列腺特异性膜抗原（PSMA），在多种肿瘤模型中，既可以利用⁶⁸Ga‑PSMA‑617 完成高灵敏度的肿瘤 PET 显像，也可使用 ¹⁷⁷Lu‑AB‑PSMA‑617 开展有效治疗；与传统 ¹⁸F‑氟代脱氧葡萄糖 PET 相比，该体系检测灵敏度更高，且非靶组织摄取更低。
该平台可方便适配其他人工合成靶点，同样适用于诱导多能干细胞（iPSC）分化得到的间充质干细胞。本研究将肿瘤普遍存在的物理特征转化为可利用的分子特征，SMART 平台突破了天然生物标志物的限制，拓展了精准放射诊疗一体化的应用范围。
实验方法
动物模型建立
雌性 NOD.Cg‑PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ（NSG）小鼠，鼠龄5‑6周或8周；5‑6周龄雌性 C57BL/6小鼠。所有小鼠饲养于无特定病原体（SPF）环境，实验前至少适应饲养7天。人道终点设定为：体重下降＞20%，或肿瘤体积≥2000 mm³；达到上述任一标准时，对小鼠实施安乐死。
皮下异种移植瘤模型：将5×10⁶个 MDA‑MB‑231、MCF‑7、MIA PaCa‑2、LS174T或A549 细胞重悬于100μL含50%基质胶的磷酸盐缓冲液（PBS）中，接种至NSG小鼠右侧胁部皮下。同系肿瘤模型：将1×10⁶个MC38细胞接种于C57BL/6小鼠右侧胁部皮下。肿瘤体积按如下公式计算：体积 = (长 × 宽 ²)/2
肺转移瘤模型：将 5×10⁵个MDA‑MB‑231‑fLuc细胞重悬100μL 磷酸盐缓冲液（PBS）中，经尾静脉注射入 NSG 小鼠体内。
基于颅内注射的脑转移模型：采用异氟烷对 NSG 小鼠进行麻醉，将小鼠固定于脑立体定位仪头皮备皮消毒后，沿中线做切口；在前囟点旁侧 1.5 mm、向后 1.5 mm 处钻颅孔。将 5×10⁴个MDA‑MB‑231‑fLuc细胞（溶于 2μL PBS），在1.5mm深度处进行注射。注射完毕后，注射器滞留原位 5 min 再拔出，避免液体反流。
基于颈动脉注射的脑转移模型：将 1×10⁶个 MDA‑MB‑231‑fLuc 细胞稀释于 100 μL PBS，通过置入右侧颈动脉的导管完成注射。血脑屏障通透性检测：经静脉注射 100μL 0.5% 伊文思蓝，注射 1h后对小鼠实施安乐死。
骨转移瘤模型：对 NSG 小鼠进行麻醉，消毒右侧股骨区域。将 2×10⁵个 MDA‑MB‑231‑fLuc 细胞重悬于10μL PBS 中，注射至股骨骨髓腔。使用无菌棉签轻压 60 s 实现止血。
人源肿瘤异种移植（PDX）模型：将新鲜人非小细胞肺癌（NSCLC）组织标本修剪为 2×2×2mm³ 组织块，皮下移植至 NSG 小鼠右侧胁部。使用可吸收缝合线缝合手术切口。经过体内传代扩增 3 代后，剥离肿瘤、切取组织块，再次皮下接种至另一批 NSG 小鼠。PDX 模型肿瘤一般在 30 天内即可成瘤。
PBMC 重建人源化小鼠模型：将 1×10⁷个人外周血单个核细胞（PBMC）重悬于 200μL PBS 中，经静脉注射入 NSG 小鼠，完成免疫系统重建。免疫重建 15 天后，将 5×10⁶个 MDA‑MB‑231 细胞重悬于含 50% 基质胶的100μL PBS，于小鼠右侧胁部进行皮下接种。
微PET/CT成像
采用 Super Nova 小动物 PET/CT 扫描仪（平生医疗科技有限公司）完成小动物 PET/CT 扫描。 开展基于间充质干细胞的 PET 成像实验：向荷瘤小鼠经静脉注射 1×10⁶个 MSCs、MSCPSMA或 MSCYAP‑PSMA细胞。分别于第 3、6、9 天，经尾静脉为小鼠注射活度 5.55 MBq 的⁶⁸Ga‑PSMA‑617。注射后 30 min 采集静态 PET 图像，扫描时长 10 min。 阻断实验中，将 200 倍过量的非放射性 PSMA‑617（冷探针）与⁶⁸Ga‑PSMA‑617 混合后共同注射。
¹⁸F‑FDG与Na¹⁸F 由北京大学肿瘤医院核医学科提供。进行PET成像时，每只小鼠经静脉注射5.55MBq的 ¹⁸F‑FDG或Na¹⁸F，于注射后45min采集静态 PET 图像，扫描时长10min。¹⁸F‑FDG 组小鼠成像前需隔夜禁食。
肺转移瘤模型纵向PET成像实验：于第5天向 NSG 免疫缺陷小鼠注射 5×10⁵个 MDA‑MB‑231细胞。分别在第0、8、17天给予 1×10⁶个 MSCs或 MSCYAP‑PSMA细胞。第 6、14、23 天注射5.55MBq的⁶⁸Ga‑PSMA‑617；第 7、15、24 天注射 5.55MBq的 ¹⁸F‑FDG。注射⁶⁸Ga‑PSMA‑617后30min进行PET扫描，注射 ¹⁸F‑FDG后45min 进行 PET扫描。
进行⁶⁸Ga‑DOTATATE的PET成像实验：向荷瘤小鼠经静脉注射 1×10⁶个 MSCs 或 MSCYAP‑SSTR2细胞。6天后，经尾静脉注射活度5.55MBq 的⁶⁸Ga‑DOTATATE，并于注射后30min采集静态PET图像，扫描时长10min。
肺纤维化模型 PET 成像实验：取8周龄NSG免疫缺陷小鼠，于第4天经气管滴注博来霉素。第0天经静脉输注1×10⁶个MSCs或MSCYAP‑PSMA细胞;第6天注射5.55MBq的⁶⁸Ga‑PSMA‑617。放射性示踪剂注射30min后采集静态PET图像，扫描时长10min。
对所有 PET 图像，在肿瘤及主要脏器上手动勾画感兴趣区（ROI）。依据各个ROI体积内的体素平均值计算放射性活度浓度，结合扫描仪专属校准系数换算为MBq/mL。假设组织密度为1g/mL，进一步将数值换算为MBq/g；再对注射活度做归一化处理，得到PET定量摄取结果，以每克组织的注射剂量百分比（%ID/g）表示。
实验结果
作者在多种肿瘤模型中评估了 SMART 平台的诊断效能。人结直肠癌 LS174T 模型侵袭性较强，该肿瘤会持续释放癌胚抗原（CEA）；与输注普通 MSC 的对照组相比，基于 SMART 平台的⁶⁸Ga‑PSMA‑617 PET 成像可检出体积小至约 60mm³ 的肿瘤，且图像对比度良好（图 3A）。值得注意的是，尽管这些小鼠体内血清 CEA 水平升高（图 3B），基于 SMART 平台的 PET 成像能够对肿瘤进行直接空间定位。对于体积更大的 LS174T 肿瘤（＞1000mm³），依然可以实现清晰稳定的肿瘤显像（图 3C）。
在人源三阴性乳腺癌（TNBC）MDA‑MB‑231小鼠模型中，基于SMART平台的⁶⁸Ga‑PSMA‑617 PET 可检出体积约200mm³ 的肿瘤（图3D）；而传统血清生物标志物（CEA、黏蛋白‑1）仅在肿瘤体积超过 1200 mm³ 时才出现显著升高（图3E），提示SMART‑PET 具备更高的早期肿瘤检出灵敏度。重要的是，肿瘤硬度分析显示硬度由肿瘤核心向肿瘤边缘呈梯度升高（图 3F）；定量相关性分析表明，随着肿瘤进展，肿瘤硬度与 PET 信号强度均同步上升（补充图 S8A、S8B），证实体内环境下组织硬度与成像信号输出之间存在机制层面的关联。
作者进一步评估了SMART策略在多种不同肿瘤类型中的普适性，包括雌激素受体阳性 MCF‑7 乳腺癌（图 3G）、KRAS 原癌基因 GTP 酶（KRAS）突变型 MIA PaCa‑2 胰腺导管腺癌（PDAC）（图 3H），以及表皮生长因子受体野生型 A549 非小细胞肺癌（NSCLC）（图 3I）。在上述所有模型中，基于 SMART 平台的⁶⁸Ga‑PSMA‑617 PET 成像均可以实现稳定可靠的肿瘤检出；与普通 MSC 处理对照组相比，PET 信号显著增强，证明该技术适用于分子特征各不相同的多种肿瘤。在非小细胞肺癌患者来源异种移植（PDX）模型中也得到了一致结果，SMART‑PET 可实现有效的肿瘤显像（图 3J、3K），凸显其临床转化应用潜力。
图3 基于 SMART 平台的⁶⁸Ga‑PSMA‑617 PET 成像可实现多瘤种的肿瘤检测
(A)输注 MSCs或MSCYAP‑PSMA后第6天，LS174T肿瘤的⁶⁸Ga‑PSMA‑617摄取代表性 PET/CT 图像及定量分析（每组 n=4）。
(C)大体积LS174T肿瘤在第6天的⁶⁸Ga‑PSMA‑617 摄取代表性PET/CT图像及定量分析（每组n=4）。
(D)MDA‑MB‑231肿瘤第6天的⁶⁸Ga‑PSMA‑617摄取代表性PET/CT图像及定量分析（每组n=5）。
(G‑I)第6天 MCF‑7 肿瘤 (G；每组 n=7)、MIA PaCa‑2 肿瘤 (H；每组 n=6)、A549 肿瘤 (I；每组 n=5) 的⁶⁸Ga‑PSMA‑617摄取代表性 PET/CT 图像及定量分析。
(J)PDX 模型构建、MSC或MSCYAP‑PSMA给药以及⁶⁸Ga‑PSMA‑617 PET成像的实验时间线。
(K)输注MSCs或MSCYAP‑PSMA后第6天，非小细胞肺癌PDX肿瘤的⁶⁸Ga‑PSMA‑617 摄取代表性 PET/CT 图像及定量分析（每组 n=3）。PET/CT 图中肿瘤由白色箭头标示。
为验证 SMART 平台是否可以利用这一特性，作者利用表达萤火虫荧光素酶的 MDA‑MB‑231（MDA‑MB‑231‑fLuc）细胞构建肺转移模型，并评估其显像效果（图 4A）。引人注目的是，基于 SMART 平台的⁶⁸Ga‑PSMA‑617PET能够灵敏检出 MSCYAP‑PSMA处理组小鼠体内的肺转移病灶（图 4），而 ¹⁸F‑FDG PET无法显示这些病灶（图 4C；）。
在 MDA‑MB‑231‑fLuc 乳腺癌颅内脑转移模型中（图 4I），基于 SMART 平台的⁶⁸Ga‑PSMA‑617 PET 可高对比度地清晰显示转移病灶；而 ¹⁸F‑FDG PET 无法将肿瘤与周围脑组织区分开（图 4J、4K）。
图4、基于SMART平台的⁶⁸Ga‑PSMA‑617PET在肺及脑转移灶检测方面优于¹⁸F‑FDG PET.
(A)肺转移瘤模型中MSC或MSCYAP‑PSMA给药及PET成像的实验时间线。
(B)输注MSC或MSCYAP‑PSMA后第6天，肺转移灶⁶⁸Ga‑PSMA‑617摄取的代表性PET/CT 图像及定量分析（每组n=6）。转移病灶由白色箭头标示。
(C)第5天肺转移灶的¹⁸F‑FDG PET/CT成像。心脏由红色箭头标示，棕色脂肪由黄色箭头标示。
(I)脑转移瘤模型中 MSC或MSCYAP‑PSMA给药及PET成像的实验时间线。
(J)第6天脑转移灶⁶⁸Ga‑PSMA‑617 摄取的代表性 PET/CT 图像及定量分析（每组 n=5）。转移病灶由白色箭头标示。
(K)第 5天脑转移灶的¹⁸F‑FDG PET/CT成像。
作者采用股骨腔内注射的 MDA‑MB‑231‑fLuc小鼠骨转移模型（图 5A），将基于 SMART 平台的⁶⁸Ga‑PSMA‑617 PET 与两种传统 PET 显像手段 —¹⁸F‑FDG 以及临床获批的亲骨放射性示踪剂 Na¹⁸F进行对比。¹⁸F‑FDG PET 可见发生转移的右侧下肢示踪剂摄取高于对侧对照下肢（图 5B），而 Na¹⁸F 无法区分两侧下肢的信号差异（图 5C）。值得注意的是，MSCYAP‑PSMA处理组小鼠的转移侧下肢中，⁶⁸Ga‑PSMA‑617 摄取显著高于其余各对照组（图 5D），说明该探针检测骨转移具备较高灵敏度。
值得注意的是，¹⁸F‑FDG与⁶⁸Ga‑PSMA‑617的摄取水平均存在明显的个体间差异（图 5B、5D），并且二者呈现明确的负相关关系：¹⁸F‑FDG高摄取（＞6% ID/g）的病灶，⁶⁸Ga‑PSMA‑617 摄取偏低（＜4% ID/g），反之亦然（图 5E）。该现象提示，在疾病进展过程中，肿瘤存在截然不同的代谢状态与力学状态。
空间分布上，⁶⁸Ga‑PSMA‑617PET信号定位于 ¹⁸F‑FDG阳性肿瘤核心的周边区域，形成转移灶外周环形信号带（图 5F）。CT成像进一步显示，¹⁸F‑FDG高摄取/⁶⁸Ga‑PSMA‑617 低摄取对应严重的溶骨性骨质破坏；而与之相反的信号模式，则对应相对完整的骨组织结构（图 5G）。
图 5 基于SMART平台的⁶⁸Ga‑PSMA‑617 PET 较 ¹⁸F‑FDG 或 Na¹⁸F PET可更有效检出早期骨转移
(A) 骨转移模型 PET 成像研究的实验时间线。
(B‑D) 骨转移小鼠的 ¹⁸F‑FDG (B)、Na¹⁸F (C) 以及⁶⁸Ga‑PSMA‑617 (D) 代表性 PET/CT 图像及肿瘤摄取定量分析（每组 n=6）。病灶由白色箭头标示。
(E) 骨转移病灶中 ¹⁸F‑FDG 摄取与 SMART 介导的⁶⁸Ga‑PSMA‑617 摄取的相关性分析（n=6）。
(F) 同一只小鼠骨转移患肢的 ¹⁸F‑FDG 与⁶⁸Ga‑PSMA‑617 PET/CT 图像。病灶以红色虚线框标示。
(G) 高分辨 CT（双侧下肢）及 PET/CT 图像，展示两类小鼠病灶：¹⁸F‑FDG 高摄取 /⁶⁸Ga‑PSMA‑617 低摄取，以及 ¹⁸F‑FDG 低摄取 /⁶⁸Ga‑PSMA‑617 高摄取。病灶由白色箭头标示。
在MDA‑MB‑231荷瘤小鼠模型中，基于SMART 的TATE PET成像可灵敏检出肿瘤（图 6F、6G），证明 SMART 平台可适配多种不同生物标志物体系，具备通用性。体内 PET 成像证实，基于 iMSC 构建的 SMART 平台，其肿瘤对⁶⁸Ga‑PSMA‑617 的摄取水平与普通 MSC 构建体系相当（图 6I）。
图 6 SMART 平台的拓展与优化
(F) MDA‑MB‑231 荷瘤小鼠中，基于 SMART 平台开展⁶⁸Ga‑DOTATATE PET 成像的实验时间线。
(G) 输注普通 MSC 或 MSCYAP‑SSTR2后第 6 天，⁶⁸Ga‑DOTATATE 的代表性 PET/CT 图像及肿瘤摄取定量分析（每组 n=5）。
(I) 输注 iMSC 或 iMSCYAP‑PSMA后第 6 天，⁶⁸Ga‑PSMA‑617 的代表性PET/CT图像及肿瘤摄取定量分析（每组 n=5）。
文献结论
综上，SMART 构建了一个概念验证性、具备泛用性的技术平台：该平台可将肿瘤相关力学信号转化为人工靶标分子的诱导表达，从而实现基于放射性药物的 PET 显像与靶向放射性核素治疗（TRT）。其模块化设计、力学响应特性，以及与已临床获批放射性药物的适配性，为将精准肿瘤学拓展至缺乏可作用生物标志物的肿瘤提供了研发蓝图。除肿瘤领域外，SMART 的底层原理还可推广应用于其他存在组织病理性硬化的疾病，包括纤维化、心血管重构、细胞衰老以及骨关节炎。随着细胞递送方式、靶标持续表达时间以及免疫相容性方面的持续优化，SMART 有望将放射诊疗的临床适用范围拓展到以往难以干预的疾病场景。
使用设备
Super Nova® Micro PET/CT（III 代外观图）
苏公网安备32058302003603
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