文献信息
华北理工大学公共卫生学院、华北理工大学医学部等单位的研究成果《Exercise training inhibits macrophage-derived IL-17A-CXCL5-CXCR2 inflammatory axis to attenuate pulmonary fibrosis in mice exposed to silica》(运动训练抑制巨噬细胞来源的IL-17A-CXCL5-CXCR2炎症轴以减轻暴露于二氧化硅的小鼠肺纤维化) 在杂志《Science of the Total Environment》 (IF:8.7) 上发表。平生公司的离活一体CT (NEMO) 在论文中提供了小鼠肺部图像和定量分析。
该研究的通讯作者为刘和亮教授、蔡文臣讲师和徐洪研究员，第一作者是靳馥宇。
文献摘要
接触结晶二氧化硅会导致职业性矽肺病以外的健康影响。运动训练对肺部疾病的潜在益处产生了不一致的结果。在这项研究中，作者利用实验性矽肺小鼠进行运动训练和药物干预，包括白细胞介素-17A(IL-17A)中和抗体或氯膦酸盐脂质体以清除巨噬细胞。研究结果表明，运动训练能够通过抑制清道夫受体B(SRB)/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)和TOll样受体4(TLR4)途径，减缓小鼠矽肺进展。巨噬细胞来源的IL-17A是二氧化硅诱导的肺部炎症和纤维化的触发因素。运动训练有效抑制矽肺小鼠IL-17A-CXC基序趋化因子配体5(CXCL5)-趋化因子(C-X-C基序)受体2(CXCR2)轴。研究表明，运动训练通过抑制巨噬细胞来源的IL-17A-CXCL5-CXCR2轴，具有减少胶原蛋白沉积、保护弹性纤维、减缓肺纤维化进展和增强二氧化硅暴露后肺功能的潜力。
实验方法
小鼠模型的建立
在本研究中，通过气管内注入50μL二氧化硅悬浊液(10mg/小鼠)诱导矽肺4周，并用0.9%生理盐水作为对照。在开始实验方案之前，指定为运动组和运动加矽肺组的小鼠进行了为期3天的跑步机适应(15分钟/天，25◦倾斜度，0.2km/h)。在适应阶段之后，小鼠进行了身体测试，速度每2.5分钟增加0.1km/h，直到小鼠无法继续跑步（即小鼠接触10次机械刺激。在体能测试之后，小鼠进入了一个为期4周的运动训练计划，其中包括每周五次60分钟的训练，以初步体能测试中达到的最大速度的60%进行。将40只小鼠随机分为4组(每组10只):(1)对照组，(2)运动组:运动训练4周，(3)二氧化硅组，(4)二氧化硅+运动组。
对于巨噬细胞清除，另外30只小鼠随机分为三组(每组n=10):生理盐水加对照脂质体，二氧化硅加对照脂质体，二氧化硅加氯膦酸盐脂质体。对于二氧化硅加氯膦酸盐组，通过尾静脉注射200μL 5mg/mL氯膦酸盐脂质体，每隔7天进行4周的巨噬细胞清除。对照组和二氧化硅加对照脂质体组采用相同体积的对照脂质体处理。
为了在体内抑制IL-17A，将40只小鼠分为4组(每组10只):(1)IgG组，(2)IL-17A中和抗体组，(3)二氧化硅+IgG组，(4)二氧化硅+IL-17A中和抗体组。在二氧化硅或 0.9生理盐水处理两周后，每周两次腹膜内注射对照IgG或IL-17A中和抗体(100μg/只)，共4周。
Micro CT分析
使用NEMO-II NMC-200机器(平生医疗科技昆山有限公司)按照制造商的方案获得小鼠肺部的高分辨率CT图像。为了确保小鼠在图像采集过程中保持俯卧姿势，持续使用异氟醚麻醉。随后，使用AVATAR 1.5.0软件对获取的图像进行处理，生成肺组织的三维图像。
实验结果
第14天和第28天的Micro CT扫描显示，运动训练可以减少二氧化硅引起的高密度阴影和矽结节体积。组织学评估与CT结果一致，强化了运动训练的抗纤维化作用(图1C)。
图1C 各组肺组织Micro CT图像及相应的H.E.图像(比例尺=2mm)。
IL-17A刺激肺泡II型上皮细胞中CXCL5的产生，与TNF-α相关。作者的研究揭示了IL-17A与巨噬细胞标志物CD68在暴露于硅的啮齿动物中的共表达，通过Western blot分析证实了这一点。巨噬细胞清除导致IL-17A表达降低(图5A-B)。通过二氧化硅诱导的RAW 264.7细胞，体外实验证实了IL-17A- cxcl5轴(图6)。IL-17A中和抗体处理减轻了二氧化硅诱导引起的效应(补充图4A-B，图7A-B)。运动训练抑制了IL-17A、CXCL5和CXCR2的表达(补充图5A-B、图8A-C)。这表明运动训练减少巨噬细胞来源的IL-17A-CXCL5-CXCR2轴，为矽肺治疗提供了治疗潜力。
图5 巨噬细胞来源的IL-17A和IL-17R在肺中的作用。(A)各组肺组织Micro CT图像及相应的H.E.图像(比例尺=2mm)。
文献结论
总之，作者的研究强调了运动训练在减轻矽肺小鼠肺纤维化方面的治疗潜力。运动训练通过抑制巨噬细胞来源的IL-17A-CXCL5-CXCR2轴，对肺纤维化进展产生积极影响。这些发现揭示了炎症和免疫相关信号通路在矽肺发病机制中的重要性，为潜在的治疗靶点提供了见解。然而，需要进一步的研究来探索运动训练的普遍性，检查不同的强度，并进行全面的体外实验来验证。然而，运动训练有望作为矽肺患者的补充疗法，潜在地增强肺功能和整体生活质量。
使用设备
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Micro CT (型号：NEMO) (平生医疗科技)
影像软件：Avatar（平生医疗科技）
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